Benzodiazepine und andere Psychopharmaka

Teil 2 - Die Entdeckungsgeschichte der Benzodiazepine

Benzodiazepine sind weit verbreitet und haben Segen, manchmal aber auch Leid, über die Menschen gebracht. Ihre Geschichte ist ein schillerndes Kapitel der Pharmaziegeschichte, und der Verfasser dieses Beitrages hatte das Glück, den Erfinder der Benzodiazepine, Leo Henryk Sternbach, noch persönlich gekannt zu haben.

Henryk Sternbach wurde 1902 im damaligen Abbazia (jetzt Opatija) geboren. Sein Vater, ein polnischer Apotheker, ging nach dem ersten Weltkrieg nach Krakau zurück und eröffnete dort eine Apotheke. Wie auch bei Justus v. Liebig (über ihn soll in einer späteren Folge des Gesundheits Kompass noch berichtet werden) drückte sich Leos chemische Begabung bereits mit zwölf Jahren darin aus, dass er das väterliche Unternehmen teilweise in die Luft sprengte. Sternbach studierte ebenfalls Pharmazie, er verspürte jedoch wenig Lust dazu, die väterliche Apotheke zu übernehmen und begann zusätzlich ein Chemiestudium. 1931 war er dann, wie er selbst schreibt, Apotheker, Chemiker, Doktor, Junggeselle und Jude. Alle diese Fakten sollten seinen weiteren Lebensweg bestimmen.

Kristallisierte es?

In dieser Zeit entdeckte er seine Vorliebe für komplizierte chemische Strukturen und war glücklich, wenn es ihm gelang, diese zum Kristallisieren zu bringen. Dieser – man kann fast sagen – „Spleen“, Kristalle zu züchten, soll sogar so weit geführt haben, dass ihn seine Mutter anstatt mit „Guten Abend“ mit der Frage „Kristallisierte es?“ begrüßte. Ein anderer Mitarbeiter, der spätere Nobelpreisträger Leopold Ružička, meinte sogar, Sternbach könne notfalls einen Schweizer Käse zum Kristallisieren bringen. Sternbach befasste sich damals vor allem mit den Benzheptoxdiazinen, einer seit 1891 bekannten Stoffklasse. Sie sollten Ausgangssubstanzen für polnische Textilfarbstoffe sein. Zwar kristallisierten sie (zu Sternbachs großer Freude) prächtig; brauchbare Farben sind jedoch bis heute daraus nicht geworden. 20 Jahre etwa versanken sie in einen Dornröschenschlaf und kaum jemand interessierte sich für sie. Ihre Stunde schlug erst 1955 in den USA. Sternbach erhielt 1938 ein Begabtenstipendium für die Schweiz. Seine Mutter entging in Polen dem KZ nur, weil ihr altes Dienstmädchen sie jahrelang in einer Kammer versteckte. Sternbach heiratete in der Schweiz die Tochter seiner Zimmerwirtin und bekam 1940 einen Vertrag bei Hoffmann­La Roche (Basel). Sicherheitshalber wurde er jedoch in die amerikanische Filiale des damals mittelgroßen Unternehmens versetzt.

Er konnte sich dort wiederum mit seinen geliebten Kristallen beschäftigen und Synthesewege für Vitamine und Chemotherapeutika entwickeln. Mehr als 200 US-Patente tragen seinen Namen.

Industriechemiker forschen meist „nach Weisung“ der Konzerninhaber, so auch bei Roche in Nutley. Während im Krieg Blutgerinnungsmittel und in der ersten Nachkriegszeit Vitamine im Vordergrund des Interesses standen, wurde in den nun folgenden hektischen Zeiten des Wirtschaftsaufschwungs (etwa um 1955) der Wunsch nach einem „schönen Beruhigungsmittel“ laut. Dieses sollte die damals hauptsächlich therapeutisch eingesetzten Wirkstoffe Meprobamat, Reserpin und Chlorpromazin zumindest teilweise ablösen, zumal diese Psychopharmaka zahlreiche unangenehme und gefährliche Nebenwirkungen besitzen.

Steht ein Chemiker vor einer solchen Fragestellung, so kann er grundsätzlich unterschiedliche Strategien einschlagen: Als historisches Beispiel wäre die Entwicklung des Phenacetins zu nennen. Diese Substanz wurde praktisch „aus der Not“ oder, wenn man so will, „auch aus dem Überfluss geboren“, denn bei der Farbstoffherstellung in den späten 1890er­Jahren (1878, Duisberg) fielen enorme Mengen p­Nitrophenol an, die zu schade zum Wegwerfen waren. Aus diesen produzierte man das früher weit verbreitete Schmerzmittel Phenacetin.

Eine weitere beliebte Strategie, neue Arzneistoffe zu entwickeln, besteht darin, dass man natürlich vorkommende Wirkstoffe (z. B. Salicylsäure aus der Weidenrinde - „salix“) chemisch so verändert, dass unerwünschte Nebenwirkungen verschwinden und der therapeutische Effekt erhöht wird. Bei der Salicylsäure mit ihrer schlechten Magenverträglichkeit war ein solcher Verbesserungsschritt beispielsweise die Acetylierung zur Acetylsalicylsäure, die als Aspirin® weltweit verbreitet ist.

Den schwierigsten Weg und damit die größte Herausforderung an einen synthetisch arbeitenden Chemiker ist aber ohne Zweifel die Suche nach einer völlig unbekannten Struktur mit den erhofften pharmakologischen Eigenschaften. Die Erfolgschancen für diese Strategie standen damals etwa 1:10 000 und sind heute vor dem Hintergrund der stets strenger werdenden Zulassungsauflagen sicherlich noch geringer einzuschätzen. Andererseits ist der Erfolgsfall bei dieser Art der Entwicklung neuer Arzneimittel für die betreffende Herstellerfirma von unschätzbarem Wert, da eine solche echte „Neuentwicklung“ einen hohen Patentschutz für sich beanspruchen kann.

Sternbach und seine Mitarbeiter benutzten diese Taktik, bei der es zunächst einmal darum ging, sich für eine möglichst exotische Substanz zu entscheiden, von der keinerlei pharmakologische Wirksamkeit bekannt war. Die Auswahl eines solchen Stoffes trafen Sternbach und seine Mitarbeiter nach folgenden Kriterien:

Die Substanz sollte

- relativ unerforscht

- einigermaßen leicht zugänglich

- eine Herausforderung für den Chemiker

- leicht variierbar und transformierbar

- sowie von „biologisch aktivem Aussehen“ sein.

In dieser Situation erinnerte sich Sternbach an seine Krakauer Zeit und die Benzheptoxdiazine, denn diese Verbindungen sind in relativ hohen Ausbeuten leicht zugänglich, zeigen eine Reihe interessanter Umsetzungen und waren über 20 Jahre, bedingt durch die Kriegswirren, praktisch unbearbeitet geblieben.

Chemiker und Pharmazeuten ließen es sich damals nicht nehmen, die von ihnen erfundenen Wirkstoffe auch an sich selbst zu testen. Dabei bestand natürlich zunächst völlige Unklarheit hinsichtlich der Dosis und Wirkungsweise. So konnte es passieren, dass man bei einem solchen Selbstversuch lallte oder „der Länge nach hinfiel“ oder „einige Tage grinsend durch das Labor lief“, wenn man eine Substanz mit einem hohen euphorisierenden Potenzial entwickelt hatte. Handelte es sich bei dem Wirkstoff um ein Halluzinogen, so kam es vor, dass man, wie Albert Hofmann (1906 –2008), der Erfinder des LSD, nach einem Selbstversuch eindrucksvoll berichtete „auf der Fahrt in der Mittagspause zur Werkskantine in Basel von sich selbst auf dem eigenen Fahrrad überholt wurde“.

Interessant ist in diesem Zusammenhang das Protokoll eines Selbstversuches von Sternbach mit der heute doch als übertherapeutisch einzuschätzenden Menge von 50 Milligramm Chlordiazepoxid Librium® (s. Abb. 4).

Protokoll von Leo Henryk Sternbach während seines ersten Selbstversuchs mit 50 mg Chlordiazepoxid (Librium®)

24. Januar 1958 Ro 5-0690/1

eine 50 mg Tablette um 08.30 Uhr

etwas weich in den Knien 10 - 11 Uhr

Appetit nicht beeinflusst, vergnügt

13.35 Uhr leicht müde

14.50 Uhr müde

16.00 Uhr wohlig müde

17.30 Uhr leicht schwindelig

18.00 Uhr keine Wirkung

20.30 Uhr keine Wirkung

Nicht sicher verbürgt ist allerdings, ob es Sternbach selbst war, der einem Löwen so viel Benzodiazepine verabreichte, dass er ihm gefahrlos eine Rose ins Maul stecken konnte, wie es Abb. 4 zeigt.

Für den Hersteller zahlten sich Sternbachs Erfindungen voll aus. Angeblich sollen allein bis Ende der 1970er­Jahre acht Milliarden Schweizer Franken verdient worden sein. Sternbach selbst erhielt aufgrund der US-amerikanischen Rechtslage eine einmalige symbolische Vergütung von einem Dollar. In einem Interview soll er gesagt haben: „Ich habe nach ein paar chemischen Verbindungen gesucht. Gefunden habe ich eine neue Stoffklasse. Das ist das höchste, was einem Chemiker passieren kann!“.

Über den Autor

Prof. Dr. rer. nat. Harald Schütz
Forensischer Toxikologe
Institut für Rechtsmedizin der Universität Gießen

Bildergalerie

Abb. 3: Der berühmte Selbstversuch zur Wirkung des Benzodiazepins Ro 5-0690/1 Chlordiazepoxid (Librium®) dokumentiert 1958 im LabortagebuchAbb. 4: Leo H. Sternbach (STERN® / Wandrey)