Benzodiazepine und andere Psychopharmaka.
Teil 3 – Pharmakologische Tests
Zur Prüfung der pharmakologischen Effekte stand bereits Mitte der 1950er-Jahre eine ausgeklügelte Testbatterie zur Verfügung. Besonders eindrucksvoll ließ sich die Wirkung von Benzodiazepinen mit einem einfachen Versuch demonstrieren. Normalerweise knüpfen Kreuzspinnen radartige Netze (Abb. 5 links). Nach einer Behandlung mit dem Psychopharmakon Chlorpromazin ist die Spinne jedoch so stark gedämpft, dass ihr nur noch eine unvollkommene Netzstruktur gelingt (Abb. 5 Mitte). Injiziert man dagegen das Benzodiazepin Librium®, so arbeitet die Spinne etwas „gelassener“, auf jeden Fall aber wieder geometrisch exakt (Abb. 5 rechts).
Die Benzodiazepine gehören zu den Arzneistoffen, die auf einem einheitlichen chemischen Grundgerüst basieren (Abb. 6).
Durch unterschiedliche Substituenten (Atome oder Atomgruppen) an verschiedenen Positionen des Gerüstes gelingt es, die Wirkstärke, das Wirkmuster oder die Ausscheidung zu variieren. So führt etwa die Einführung einer Halogen-(Chlorid-) gruppe an der Position 2´ zu einer beträchtlichen Wirkungssteigerung: Aus Oxazepam (Adumbran® wird Lorazepam (Tavor®), welches vor allem stärker anxiolytisch (angstlösend) wirkt. Die Forscher gewannen durch „Experimentieren am Grundgerüst“ Erkenntnisse, die es ihnen schließlich erlaubten, Benzodiazepine quasi „maßzuschneidern“. So war es im Grunde genommen keine Kunst zu prognostizieren, dass beispielsweise ein Benzodiazepinderivat mit einer Nitrogruppe in Position 7, einer Methylgruppe in Position 1 und einem Fluoratom in Position 2´ pharmakologisch ganz besonders aktiv sein musste. Nach der Synthese dieser Verbindung – es handelt sich um das Hypnotikum Flunitrazepam (Rohypnol®) – hatte man tatsächlich eines der wirksamsten Benzodiazepine entwickelt, das lange Zeit hauptsächlich zur Narkoseinduktion stationär eingesetzt wurde. Es sei noch erwähnt, dass Leo Henryk Sternbach, der „Erfinder“ der Benzodiazepine, und seine Mitarbeiter etwa 1500 verschiedene Benzodiazepinderivate sowie ungefähr 4000 Zwischenprodukte synthetisierten. Weltweit schätzt man die Zahl der untersuchten Benzodiazepine bis 1975 sogar auf mehr als 20 000, von denen etwa 5000 klinisch erprobt wurden.
Dynamik und Kinetik
Nachdem eine Substanz mit einer derartig hohen pharmakologischen Potenz zur Verfügung stand, interessierte man sich natürlich für ihre Wirkweise und das weitere Schicksal im Organismus (engl. metabolic fate), also die Phänomene, die man mit den Begriffen Pharmakodynamik und Pharmakokinetik beschreiben kann. Grundsätzlich ist man heute der Ansicht, dass alle Benzodiazepine im Prinzip gleichartig wirken. Auch die Entdeckung eines spezifischen Benzodiazepinrezeptors spricht dafür. Durch Manipulationen der Struktur kann man ein Benzodiazepin im Wesentlichen so verändern, dass sein Wirkungsprofil in eine bestimmte Richtung ausgedehnt wird. Beispielsweise ist bei Flunitrazepam die hypnotische, bei Clonazepam die antikonvulsive und bei Tetrazepam die muskelrelaxierende Wirkung dominierend. Dies führt durchaus zu unterschiedlichen Anwendungsgebieten für diese Einzelderivate. Benzodiazepine verfügen, wie eingangs bereits ausgeführt, über eine große therapeutische Breite, und der Erfahrungssatz, wonach die zum Tod führende Vergiftung mit einer Einzelsubstanz insbesondere mit den klassischen Benzodiazepinen (wie Diazepam, Oxazepam) selbst nach grotesken Überdosen kaum möglich sei, kann auch vom Verfasser aufgrund seiner jahrzehntelangen Erfahrung in der Notfalltoxikologie im Institut für Rechtsmedizin der Universität Gießen bestätigt werden.
Gefährlich wird eine Benzodiazepinintoxikation aber stets dann, wenn andere zentral angreifende Wirkstoffe (z. B. Alkohol oder andere Medikamente) mitbeteiligt sind. Es kann dann zu äußerst dramatischen Mischintoxikationen mit meist unvorhersehbarem Verlauf kommen. Eine große Rolle spielen Benzodiazepine auch im Rahmen der Überwachung Abhängiger, da sie oft als Ersatz- bzw. Ausweichdrogen dienen. Sternbach war über diese Entwicklung sehr unglücklich und meinte anlässlich eines persönlichen Gesprächs: „Ich habe die Benzodiazepine nicht für die ganze Menschheit erfunden, sondern nur für die wirklich bedürftigen Kranken“.
Hervorzuheben wäre schließlich auch die verkehrsmedizinische Bedeutung dieser potenten Wirkstoffe. Bereits allein oder mit Alkohol oder anderen Medikamenten können sie zu Verkehrsuntüchtigkeit führen. Weitere Untersuchungen belegen auch, dass der Altersfaktor und Krankheiten beispielsweise bei der Halbwertszeit eine sehr große Rolle spielen. Bei älteren Menschen ist viel eher mit einer Kumulation der Wirkstoffe zu rechnen, die hauptsächlich durch eine Einschränkung der Leistungsfähigkeit der Eliminationsorgane Leber und Nieren bedingt ist.
Über den Autor
Forensischer Toxikologe
Institut für Rechtsmedizin der Universität Gießen
Abb. 5: Einflüsse von Medikamenten auf die Netzstruktur der Kreuzspinne
Abb. 6: Die chemische Grundstruktur moderner Benzodiazepine (aus Harald Schütz – Benzodiazepines, Band 2, (623 Seiten)