Parkinson-Genetik – Interesse?
Bei der Ursachenforschung von Parkinson-Syndrome hat die neurologische Genetik (Neurogenetik) in den letzten Jahren an Bedeutung deutlich hinzugewonnen, sie ist nicht mehr wegzudenken. Neurogenetik bietet Forschern und Ärzten bereits heute die Möglichkeit, auch atypisch verlaufende Parkinson-ähnliche Erkrankungen und auch das bisher idiopathische Parkinson-Syndrom (IPS), dessen Ursache wir noch nicht kennen, genauer zuzuordnen. Allein für das IPS wurden in den letzten Jahren über 30 verschiedene Mutationen (Veränderungen im Erbgut) gefunden. Die erste Genveränderung, welche zur Entstehung der Parkinson-Krankheit führen kann, wurde 1997 in einer großen italienischen Familie entdeckt (Polymeropoulos et al. 1997). Betroffen ist das Gen für Alpha-Synuclein. Aufgrund seiner Bedeutung für Parkinson-Betroffenen wurde es PARK1 genannt.
Wichtig für Betroffene - eine Beschädigung (Mutation) in einem dieser Gene kann das Risiko einer Erkrankung erhöhten und/oder unter bestimmten Bedingungen auch Ursache der Erkrankung sein. Sollte sich also bei einem Parkinson-Patienten eine Genmutation nachweisen lassen, erfolgt eine genetische Beratung, welche über Prognose und den zu erwartenden Verlauf aufklärt. Auch die Einschätzung des Risikos für weitere Familienmitglieder zählt dazu.
Zudem gibt es in Studien für Mutationsträger heute bereits erste krankheitsmodifizierende Therapien, zum Beispiel für Patienten mit GBA- oder LRRK2-Mutationen.
Mutation im Glucocerebrosidase-Gen (GBA-Mutation)
Ein bedeutsamer genetischer Risikofaktor ist eine Mutation im GBA-Gen. In Deutschland sind knapp 10 % der Parkinson-Patienten Träger einer solchen Mutation. Das GBA-Gen trägt die Information für das Eiweiß (Protein) Glucocerebrosidase, in der Genetik bedeutet dies, dass das GBA-Gen das Protein GBA kodiert. Die GBA ist ein Enzym, Enzyme wiederum aktivieren in den Zellen vorbestimmte Stoffwechselvorgänge. Der menschliche Körper enthält sogenannte Makrophagen (Fresszellen), welche beim Zellabbau entstehende Fragmente zersetzen, damit diese anschließend wiederverwendet werden können. Die Aufgabe der GBA ist es, in den Lysosomen für die Aufspaltung einer fettigen Substanz (Glucocerebrosid) in einen Zuckerstoff (Glukose) und einen Fettstoff (Ceramid) zu sorgen. Durch die Mutation wird die Aktivität der GBA herabgesetzt und der sonst planmäßige Abbau dieser Nährstoffe ist gestört. Dies führt in seltenen Fällen auch zu einer Stoffwechselerkrankung, genannt Morbus Gaucher (benannt nach dem erstbeschreibenden Arzt, ähnlich wie M. Parkinson). Auch Alpha-Synuklein, das Protein, welches sich bei M. Parkinson fehlfaltet, wird über dieses Enzym in den Lysosomen abgebaut. Eine verminderte Aktivität von GBA ist demnach auch an der krankmachenden Anhäufung und Verklumpung von Alpha-Synuklein beteiligt.
Für Patienten, die an einem durch eine Mutation auf dem GBA-Gen verursachten Parkinson leiden, gibt es in Studien bereits erste Wirkstoffe, welche das Glucocerebrosidase-Enzym aktivieren bzw. ersetzen (Enzymersatztherapie) und somit möglicherweise nicht nur symptomatisch wirken, sondern die Krankheitsentwicklung selbst beeinflussen, Krankheitsmodifikation genannt. Dies würde auch zu einer Verbesserung der Lebensqualitätsverbesserung führen.
Leucinreiche Kinase 2 Mutation (LRRK2 = PARK8)
Eine Mutation im LRRK2-Gen ist für etwa 5 bis 6 % der familiär bedingten und 1 bis 2 % der sporadisch auftretenden Fälle der Parkinson-Erkrankung verantwortlich. LRRK2 kodiert für ein Protein, das nach dem baskischen Wort für Tremor „dardara“ als Dardarin bezeichnet wird; es enthält verschiedene Unterbereiche, darunter den Bereich für eine Tyrosinkinase. Dardarin ist somit die erste bekannte Kinase, die an der Pathogenese der Parkinson-Erkrankung beteiligt ist. Kinasen sind Enzyme, die andere Proteine durch bestimmte Veränderungen modifizieren und damit innerhalb der Zelle wichtige Signale übertragen können. Interessanterweise wird die LRRK2-Kinase durch parkinsonverursachende Mutationen „überaktiv“.
Auch für diese Mutation gibt es erste Studien mit Medikamenten, welche die Überaktivität der LRRK2 reduzieren und damit hofft man, das Fortschreiten der Krankheit zu bremsen.
Im Rahmen der ROPAD Studie (Rostocker Parkinson’s disease Studie) bieten wir interessierten Parkinson-Patienten (maximal 5 Jahre erkrankt) die Möglichkeit einer kostenlosen genetischen Untersuchung in unserer Klinik.
Bei Interesse bitte ich um Kontaktaufnahme über 06473-3058011 oder info@parkinson.de.
Quellen:
https://www.centogene.com/pharma/clinical-trial-support/rostock-international-parkinsons-disease-study-ropad, Zugriff 07.11.2022
Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, et al. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson’s disease. Science 1997; 276: 2045–7.
Tönges L, Ip CW, Dresel C, Lingor P, Csoti I, Kohl Z, Winkler J, Klebe S. Genetische Untersuchungen beim Parkinson-Syndrom: Indikation und praktische Durchführung. [Genetic testing for Parkinson’s disease: indication and practical implementation], Fortschr Neurol Psychiatr 2020. eFirst. Doi: 10.1055/a-1155-6389
Skrahina V, Gaber H, Vollstedt EJ…Csoti I,…Rolfs A, the ROPAD Study Group. The Rostock International Parkinson's Disease (ROPAD) Study: Protocol and Initial Findings. Mov Disord 2020. https://doi.org/10.1002/mds.28416
Usnich T, Vollstedt EJ, Schell N…Csoti I,…Klein C on behalf of the LIPAD Study Group. LIPAD (LRRK2/Luebeck International Parkinson’s Disease) Study Protocol: Deep phenotyping of an international genetic cohort. Frontiers 2021
Über den Autor
Ärztliche Direktorin
Gertrudisklinik Biskirchen
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